Republic Aviation khởi sự thiết kế chiếc Thunderchief như là một đề án nội bộ để thay thế chiếc F-84F Thunderflash.[3] Nhóm thiết kế dưới sự lãnh đạo của Alexander Kartveli đã khảo sát khoảng 108 cấu hình trước khi chọn kiểu thiết kế to một động cơ AP-63FBX (Advanced Project 63 Fighter Bomber, Experimental).[3] Chiếc máy bay mới được dự định sử dụng chủ yếu cho việc thâm nhập tầm thấp ở tốc độ siêu thanh vào lãnh thổ Liên Xô và ném một bom nguyên tử mang bên trong.[3] Do đó, vì nhấn mạnh đến tốc độ ở tầm thấp và tính năng bay, tầm bay và tải trọng, chiếc máy bay được trang bị một động cơ to, và có cánh tương đối nhỏ với áp lực cánh lớn cho phép bay ổn định ở tầm thấp, và có ít độ cản ở tốc độ siêu thanh. Các thuộc tính máy bay truyền thống, như là độ cơ động, là yếu tố xem xét phụ.[4]

Rất hăng hái vào lúc đầu, Không quân Hoa Kỳ đã trao cho Republic hợp đồng chế tạo 199 chiếc máy bay vào tháng 9 năm 1952. Tuy nhiên, đến tháng 3 năm 1953 Không quân giảm hợp đồng xuống còn 37 chiếc máy bay tiêm kích ném bom và chín chiếc máy bay trinh sát chiến thuật, viện dẫn sắp đến lúc kết thúc Chiến tranh Triều Tiên.[3] Đến lúc mô hình của chiếc F-105 được hoàn tất vào tháng 10 năm 1953, chiếc máy bay đã trở nên lớn đến mức kiểu động cơ turbo phản lực Allison J71 dự định dùng cho nó bị hủy bỏ để thay bằng kiểu Pratt & Whitney J75 mạnh mẽ hơn. Đoán trước được sự thiết kế động cơ có thể bị kéo dài, chiếc máy bay đầu tiên được mong mỏi sẽ sử dụng kiểu động cơ Pratt & Whitney J57 nhỏ hơn.[3] Vào ngày 28 tháng 6 năm 1954, Không quân chính thức đặt hàng 15 chiếc F-105A dưới tên gọi Weapon System (hệ thống vũ khí) WS-306.[3]

Chiếc nguyên mẫu YF-105A bay chuyến bay đầu tiên vào ngày 22 tháng 10 năm 1955, và được tiếp nối bởi chiếc nguyên mẫu YF-105A thứ hai vào ngày 28 tháng 1 năm 1956.[4] Cho dù chỉ được trang bị một động cơ J57-P-25 kém mạnh mẽ hơn với lực đẩy có đốt sau 15.000 lbf (66,7 kN) (động cơ J75 được dự kiến sẽ cung cấp lực đẩy có đốt sau lên đến 24.500 lbf/109 kN), chiếc nguyên mẫu đầu tiên cũng đạt được tốc độ tối đa Mach 1,2 trong chuyến bay đầu tiên.[3] Cả hai chiếc nguyên mẫu đều có cửa hút khí ở gốc cánh dạng thông thường và dạng thân cao gầy đặc trưng của những chiếc máy bay phản lực đời đầu. Tuy nhiên, động lực không thỏa đáng và những vấn đề về khí động học đối với lực cản ở tốc độ vượt âm, cũng như là những kinh nghiệm của Convair với chiếc F-102 Delta Dagger của họ, đã đưa đến việc thiết kế lại thân máy bay phù hợp với quy luật khu vực, đem đến cho nó kiểu dáng "lưng ong". Phối hợp kiểu động cơ J75 với kiểu cửa hút khí chéo ra trước có hình dạng thay đổi được để điều chỉnh lượng khí hút vào động cơ ở tốc độ siêu thanh, đã cho phép phiên bản F-105B đạt được tốc độ tối đa Mach 2,15.[3]

Đến tháng 3 năm 1956, Không quân Mỹ thay thế đơn đặt hàng F-105A của họ bằng việc đặt hàng 65 chiếc F-105B. Phiên bản này được bổ sung hệ thống kiểm soát hỏa lực MA-8 với radar đo tầm xa AN/APG-31, và bộ ngắm súng K-19 cũng cho phép tung ném bom (toss bombing).[5] Chiếc thử nghiệm tiền sản xuất YF-105B bay chuyến bay đầu tiên vào ngày 26 tháng 5 năm 1956, và đến ngày 19 tháng 6 chiếc máy bay được chính thức đặt tên là Thunderchief, tiếp nối cách đặt tên gọi của Republic Aviation trong chuỗi những chiếc P-47 Thunderbolt, F-84 Thunderjet, và F-84F Thunderstreak/RF-84 Thunderflash.[3] Chiếc máy bay sản xuất hàng loạt F-105B đầu tiên bay ngày 14 tháng 5 năm 1957.[3]

Chiếc F-105 là máy bay cánh đơn gắn giữa, với cả cánh và cánh đuôi xuôi về phía sau một góc 45 độ. Động cơ duy nhất được nạp khí bằng hai cửa hút khí ở gốc cánh, để mũi máy bay có thể mang vòm radar chứa một radar đa chế độ. Vào lúc đó, F-105 là chiếc máy bay chiến đấu một chỗ ngồi lớn nhất từng được chế tạo. Thân rộng rãi của nó mang được 4.460 L (1.160 US gallon) nhiên liệu và một khoang bom kích thước 4,82 m x 0,81 m x 0,81 m (15 ft 10 in x 32 in x 32 in), nguyên được dự định để mang một vũ khí nguyên tử nhưng thường mang thêm một thùng nhiên liệu 1.500 L (390 US gallon). Hai "đế ướt" dưới cánh và một dưới thân có thể mang thùng nhiên liệu bổ sung 1.730 L và 2.500 L(450 và 650 US gallon), trong khi hai "đế khô" phía ngoài mang bom hay tên lửa. Một khẩu pháo Gatling M61 Vulcan 20 mm được gắn bên trái mũi máy bay mang theo 1.028 viên đạn, phối hợp với bộ ngắm súng đo tầm xa bằng radar kiểu B và D.[3] Chiếc máy bay được thiết kế để mang tên lửa không-đối-không tầm ngắn AIM-9 Sidewinder nhưng không trang bị loại tầm trung dẫn đường bằng radar.

Vào ngày 11 tháng 12 năm 1959, một chiếc F-105B do Chuẩn tướng Joseph Moore (chỉ huy trưởng Không đoàn Tiêm kích Chiến thuật 4) điều khiển đã lập một kỷ lục thế giới mới về tốc độ 1.958,53 km/h (1.216,48 mph) trên một vòng tròn 100 km (62 dặm). Moore đã nhận được giải thưởng Bendix Trophy năm 1959 vì thành tích này.[3]

Kế hoạch dự định chế tạo trên 1.500 chiếc F-105D bị cắt giảm khi Bộ trưởng Quốc phòng Hoa Kỳ Robert McNamara quyết định chỉ trang bị cho không nhiều hơn bảy không đoàn loại máy bay này. Việc sản xuất được cắt giảm để Không quân dành ưu tiên cho việc sử dụng kiểu F-4 Phantom II của Hải quân.[6] Có tổng cộng 833 chiếc F-105 đã được chế tạo khi việc sản xuất kế thúc vào năm 1964.